Rast do výšky, rastový deficit a možnosti jeho ovplyvnenia (II)

Rast do výšky, rastový deficit a možnosti jeho ovplyvnenia (II)

V prvej časti informačnej série článkov určených predovšetkým tým, ktorí sú nespokojní so svojou výškou (alebo predpokladajú, že ich deti, príbuzný atď. by mohli patriť do skupiny detí nízkeho vzrastu), sme si ozrejmili rastové obdobia, popísali sme si, ako sa hodnotí rastové tempo a výška vo vzťahu k veľkej skupine rovesníkov pomocou tzv. percentilových rastových grafov, objasnili sme si aj to, ako rastú kosti, ktoré sú „zodpovedné“ za konečnú dosiahnutú výšku. 
Ak ste si predchádzajúci článok pozorne prečítali, zrejme ste pochopili aj to, že na korigovanie vzrastu vo veku viac ako 13-15 rokov ostáva aj odborníkom (detským endokrinológom) len veľmi málo možností, kľúčovú úlohu pri tom zohráva zvýšenie hladín hlavného hormónu (je to rastový hormón - v skratkách značovaný ako STH, GH) ovplyvňujúceho rast do výšky. Poďme si teda o ňom povedať viac, poďme si priblížiť rastový hormón, ktorého dostatočné hladiny v tele sú rozhodujúce pre akceleráciu rastu do výšky.  

Stručne o rastovom hormóne

Niekoľkokrát sme spomenuli, že pre rast do výšky je rozhodujúci rastový hormón, jeho sekrécia a s tým spojená výška hladín rastových faktorov. Účinok a efektivita rastového hormónu je mimoriadna – odhaduje sa, že denne sa vylúčia z hypofýzy do krvi iba 1-2 mg, ktoré v cieľových tkanivách z dlhodobého aj krátkodobého hľadiska vyvolávajú rozsiahle zmeny.
Rastový hormón patrí do skupiny hormónov, ktoré sa tvoria v hypofýzae -  tá je uložená v hlave, v kostnej štruktúre nazvanej turecké sedlo. Rastový hormón patrí do skupiny hypofyzárnych hormónov, ktorých vylučovanie „ovládajú“ hypothalamové hormóny – tie, ktoré vylučovanie hypofyzárnych hormónov podnecujú sa označujú koncovkou „liberin“, tie, ktoré ich naopak tlmia, majú v názvosloví koncovku „statin“.
Proces vylučovania rastového hormónu sa začína v hypotalame, z ktorého sa vyplaví GHRH (tzv. somatoliberin, rastový hormón uvoľňujúci hormón), ten sa cievami v stopke podmozgovej žľazy dostane k tzv. sekréčnym bunkám predného laloku hypofýze (somatotrópne bunky), ktoré tvoria rastový hormón (rastový hormón sa vylučuje v dvoch variantách  -  jedna má 191, druhá iba 176 aminokyselín v bielkovinovom reťazci). Po vylúčení rastového hormónu zo somatotrópnych buniek sa dostáva do krvi, následne sa viaže na väzbové proteíny, nastáva aj fragmentácia rastového hormónu - fragmenty rastového hormónu vyvolávajú tieto biologické účinky:

  • rastové účinky
  • anabolické účinky
  • lipolitické účinky
  • diabetogénne účinky
  • antinatriuretické účinky
  • termoregulačné účinky
  • laktogénne účinky
  • špecifické pôsobenie na pečeňové enzýmy
  • zvýšenie gonadotrópnych účinkov
  • IGF1 trópne účinky
  • hypoglykemizujúce účinky
  • zvýšenie aktivity periférnej dejodázy

Krvou sa rastový hormón dostáva aj do pečene, kde sa pod jeho vplyvom tvorí rastový faktor IGF1 -  IGF1 spoločne so zvyškami rastového hormónu krvou prúdia k cieľovým bunkám a tkanivám, okrem iného aj k rastovým chrupavkám, ktoré vďaka nim rastú tzn. prispievajú k rastu do výšky. Hladiny IGF1 a rastového hormónu sa dramaticky zvyšujú počas puberty (zároveň s hladinami ostatných hormónov) následkom čoho nastáva rastový špurt/výšvih, po ňom dochádza k ukončeniu rastu do výšky.

Rastový hormón sa už od roku 1957 používa k liečbe detí s nízkym vzrastom – vtedy bol po prvý krát experimentálne podávaný výťažok z hypofýzy chlapcovi s veľmi nízkou výškou, v priebehu jedného roka sa vďaka tomuto výťažku jeho rast výrazne zrýchlil. V 60. rokoch boli dopracované špecifické metódy, ktoré umožňovali odoberať hypofýzy z tiel mŕtvych, následne ich spracovať a extrahovať z nich rastový hormón. Je pochopiteľné, že takto získaný rastový hormón bol dostupný iba v obmedzenom množstve, aj preto nebol dostupný na riešenie každého problému s nedostatočným rastom do výšky, navyše dávkovanie nie vždy bolo optimálne. Zlom nastáva v roku 1979, kedy bola zverejnená informácia o tom, že existuje reálne využiteľná metóda na produkciu umelého/syntetického rastového hormónu (jedná sa o rekombinantnú DNA technológiu – aj preto takto získaný rastový hormón sa označuje ako rekombinantný; rhGH), ktorá jeho výrobu výrazne zlacnila, navyše umožnila niekoľkonásobne zvýšiť jeho produkciu (masová produkcia rhGH nastáva po roku 1985; prvá syntéza rastového hormónu v laboratórnych podmienkach bola zrealizovaná už v roku 1970). Dostatok rhGH (súvisí s rýchlym rozvojom jeho výroby viacerými farmaceutickými spoločnosťami v Európe, USA, Izraeli, Číne) prináša rozšírenie terapeutických možností, menia sa aplikačné schémy, dávky.

Rastový hormón napriek rozširujúcemu sa spektru terapeutického využitia (okrem deficitu rastového hormónu u detí, následkom ktorého vzniká rastový deficit v raste do výšky, sa rastový hormón využíva na riešenie GHDA – deficitu rastového hormónu u dospelých, na zbrzdenie ďalšieho telesného chátrania u HIV chorých, aplikuje sa dievčatám, ktoré majú Turnerov syndróm, ale majú normálnu produkciu rastového hormónu, zvažuje sa jeho aplikácia pri osteoporóze, metabolickom syndróme, obezite, skúma sa jeho substitučná aplikácia na zlepšenie kvality života vo vyššom veku, pri kriticky chorých atď.), primárne sa stále využíva na riešenie nedostatočného rastu do výšky.
Od roku 2007 je dokonca v EÚ a na Slovensku možné liečiť rastovým hormónom aj tých, výška ktorých je nízka a spĺňajú kritéria „malý vzhľadom na gestačný vek (SGA – small for gestational age children)“ – cca 10% takýchto detí (narodili sa s nízkou pôrodnou hmotnosťou, resp. výškou, prekonali ťažký pôrod atď) by bez pravidelnej aplikácie rastového hormónu trvalo zaostávali za normou, ktorú určujú spomínané percentilové rastové grafy.
Kritériom na hodnotenie liečby rastovým hormónom je samozrejme dosiahnutá cieľová výška, platí tu však známe pravidlo – čím skôr sa s aplikáciou rastového hormónu začne, tým vyššia šanca je, že dieťa v dospelosti dosiahne normálnu cieľovú výšku (dieťa liečené rastovým hormónom 3 roky získa „navyše“ 6 cm, dieťa liečené 10 rokov 20 cm). Faktor času je mimoriadne významný! Príklad?
Ak chlapec vo veku 8 rokov má 10 cm pod 3. percentil, jeho predpokladaná cieľová výška bez podávania rastového hormónu vo veku 18 rokov je iba 160 cm. Ak mu však bude podávaný rastový hormón od 8. roku života, hranica predpokladanej cieľovej výšky sa posunie na mimoriadne atraktívnu hranicu - 180 cm. V prípade, že sa s podávaním začne až v 15. roku života, predpokladaná cieľová výška bude významne nižšia – iba 166 cm.

Podrobnejšie o poruchách rastu

Naznačili sme, že poruchy rastu (výsledkom ktorých je nízka výška) môžu byť zapríčinené rôznymi faktormi. V odbornej literatúre (v tej, ktorá sa zaoberá rastom,  často nedostatkom rastového hormónu a rastových faktorov) sa ako rozhodujúce spomínajú:

  • chromozómové ochorenia napr. Turnerov a Downov syndróm; skeletálna dysplázia napr. achondroplázia; dysmorfné syndrómy napr. Prader-Williho syndróm
  • endokrinné ochorenia, napr. deficit GH, Cushingov syndróm, nedostatok tyreoidálnych hormónov
  • gastrointestinálne ochorenia
  • neurologické ochorenia
  • kardiovaskulárne ochorenia
  • malnutrícia ... nedostatočná výživa
  • psychosociálna deprivácia
  • idiopaticky spomalený rast
  • konštitučné oneskorenie rastu

Všetky uvedené faktory v podstate úzko súvisia so sekréciou rastového hormónu resp. so schopnosťou vylučovať ho v dostatočnom množstve a v tzv. dostatočnom počte pulzov (hladina IGF1 v krvi je vďaka pevnej väzbe na plazmatické bielkovinové nosiče prakticky stabilná, hladina rastového hormónu ale kolíše, mení sa; pri 24 hodinovom meraní sú zaznamenané výrazne zmeny, pokles ale aj nárast hladín rastového hormónu, ktoré sa označujú ako pulzy; vylučovanie rastového hormónu sa zvyšuje v prvej fáze spánku tzv. non-REM fáza, zmeny hladín rastového hormónu súvisia so záťažou, sú známe aj metabolické podnety, ktoré hladinu rastového hormónu výrazne zvýšia). Akceptuje sa názor, že rast do výšky ovplyvňuje nielen celkové množstvo rastového hormónu, ktoré sa vďaka týmto „výkyvom“ uvoľní, ale aj početnosť „výkyvov“. 

Pri podozrení na zaostávanie v raste, resp. pri spomalení rastu (je ľahko rozpoznateľné z grafov, do ktorých sa zapisuje priebežná výška dieťaťa) sa v opodstatnených prípadoch zisťuje, či príčinou nie je znížené vylučovanie rastového hormónu. Bazálne hodnoty rastového hormónu zvyčajne nepresahujú hodnoty 5ng/ml, obvykle sú ešte nižšie a tak na posúdenie schopnosti hypofýzy vylučovať rastový hormón v dostatočnom množstve sa využívajú tzv. stimulačné testy – pri stimulačných testoch sa zisťuje, o koľko (resp. na akú úroveň) vzrastie hladina rastového hormónu po podaní látky, ktorá dokáže stimulovať hypofýzu k sekrécii rastového hormónu.
Za nedostatočný sa považuje spravidla výsledok, pri ktorom hodnoty hladiny rastového hormónu v testoch nepresiahnu 5ng/ml, za dostatočné sa považujú hodnoty nad 10ng/m, ak je hodnota rastového hormónu po stimulačnom teste v rozmedzí medzi 5-10ng/ml, hodnotí sa to ako čiastkový nedostatok sekrécie rastového hormónu. K definitívnemu záveru odborník dospeje až vtedy, ak podrobí dieťa dvom z nasledujúcich testov:

  • test s postinzulínovou hypoglykémiou ... podáva sa injekčne inzulín v dávke 0,05-0,1 IU/kg telesnej hmotnosti, potrebný je pokles glykémie pod 2,2 mmol/L
  • test s klonidínom ... klonidín je silným stimulantom somatoliberínu (hormónu, ktorý iniciuje sekréciu rastového hormónu); krv sa odoberá ráno na lačno, následne sa podáva 0,1 mg klonidínu na meter štvorcový povrchu tela, krv sa odoberie 60 a 90 minút po aplikácii klonidínu a porovnávajú sa hladiny rastového hormónu pred a po podaní klonidínu; vedľajšími prejavmi podania klonidínu býva ospalosť, zníženie krvného tlaku, napriek tomu, že sa test vykonáva v ambulantných podmienkach, dieťa musí po vyšetrení ostať v zdravotníckom zariadení na pozorovanie ďalšie 3 hodiny
  • spánkový test ... zisťuje sa zvýšenie fyziologickej sekrécie rastového hormónu odberom krvi 90 minút po tom, čo dieťa zaspí 
  • test s arginínom ... po primárnom odbere krvi sa podá 0,5 g arginínu/kg hmotnosti (maximálne však 30 g L-arginín hydrochloridu) v intravenóznej infúzii (podanie roztoku s obsahom arginínu do žily), ktorá sa dostáva do krvi cca 30 minút; odbery hodnotiacich vzoriek krvi sa realizujú 90 a 120 minút po podaní; vedľajšími prejavmi býva nevoľnosť, často aj zvracanie
  • test so somatoliberínom ... po primárnom odbere krvi sa podá intravenózne 100 mg GHRH (hormón stimulujúci sekréciu rastového hormónu); odbery hodnotiacich vzoriek krvi sa realizujú o 15, 30, 45, 60, 90 a 120 minút po podaní
  • pomocný test s fyzickou záťažou ... chôdza po dobu 15 minút
  • pomocný test s levodopou ... po primárnom odbere krvi sa podá 125 mg levodopy pri hmotnosti vyšetrovaného do 15 kg, 250 mg levodopy pri hmotnosti vyšetrovaného do 35 kg, 500 mg levodopy pri hmotnosti vyšetrovaného nad 35 kg (aj u dospelých osôb); odbery hodnotiacich vzoriek krvi sa realizujú o 60, 90 a 120 minút po podaní

Je treba dodať, že testovacie metódy slúžia v podstate iba na overenie sekréčnej schopnosti hypofýzy, no na potenciálne zaostávanie v raste môžu odborníkov (hovoríme o detských endokrinológoch) upozorniť v dostatočnom predstihu pomerne jednoduché (v porovnaní so stimulačnými testami, ktoré vyžadujú často hospitalizáciu) vyšetrenia:

  • fyzikálne vyšetrenie ... o tom, ako dieťa rastie veľa vypovedá nielen telesná výška a hmotnosť, ale aj dĺžka rúk, obvod hlavy a množstvo tuku
  • anamnéza ... spomalenie rastu do výšky môže súvisieť s komplikáciami pri tehotenstve, už spomínanými ochoreniami dieťaťa v minulosti, s výskytom porúch rastu do výšky v rodine
  • magnetická rezonancia ... je jednoduché vyšetrenie, ktoré poskytne odborníkovi snímok hypofýzy na posúdenie, či jej veľkosť aj tvar je v norme
  • vyšetrenie moču ... znížená sekrécia rastového hormónu často súvisí s iným ochorením, na ktoré dokáže odborníka upozorniť klasické vyšetrenie moču
  • Rtg snímka kostí ... Rtg snímka kostí dieťaťa je jednoduchým spôsobom ako odhadnúť, ako dlho ešte budú jeho kosti rásť; Rtg snímka ruky a zápästia dieťaťa (po porovnaní so snímkami v atlase) pomôže odborníkovi odhadnúť, ako dlho (a či vôbec) môže dieťa profitovať z liečby, najčastejšie spojenej s aplikáciou rastového hormónu 

Ako sa farmakologicky rieši rastový deficit – zaostávanie v raste?

Poznanie, že deficit rastového hormónu úzko súvisí s nízkym vzrastom, prinútila odborníkov hľadať možnosti, ako ho „dodávať“ do organizmu z externých zdrojov. V kapitole o rastovom hormóne sme uviedli, že prvé experimenty s výťažkami obsahujúcim rastový hormón sa realizovali (treba podotknúť, že úspešne) už koncom 50. rokov, pomerne komplikovaný spôsob extrakcie rastového hormónu z hypofýz mŕtvych však umožňoval jeho aplikáciu iba v obmedzených aplikačných schémach.

Do momentu, kedy na trh s farmaceutickými výrobkami prišli výrobcovia s dostatočným množstvom syntetického/rekombinantného rastového hormónu, sa hľadali také aplikačné schémy, ktoré by prinášali benefit v podobe prijateľného rastového účinku, s použitím najnižšej dávky rastového hormónu. Spravidla sa využívala aplikácia rastového hormónu 3x do týždňa v dávke 0,05-0,1IU/kg hmotnosti, v priebehu liečby sa však odpoveď na podávanie rastového hormónu znižovala, aj preto na dosiahnutie ďalšieho rastu do výšky sa dávky rastového hormónu zvyšovali – spravidla o 0,05IU/kg každých 12 mesiacov v prípade, že v predchádzajúcom 6 mesačnom cykle sa výška dieťaťa nezmenila o 2,5 cm. Napriek nedostatku rastového hormónu sa ďalej experimentovalo s dávkovaním, výsledkom experimentov bolo poznanie, že rastový účinok je v úzkom súvise s podávanou dávkou (pri vyššom dávkovaní bola zaznamenaná väčšia rýchlosť rastu do výšky), rovnako pozitívny vplyv na rast do výšky malo aj zvýšenie počtu podávaných dávok počas týždňa. Musíme dodať, že v bývalo Československu (v 70. a 80. rokoch 20. storočia) bol zber hypofýz a následná extrakcia rastového hormónu z nich mimoriadne dobre zorganizovaná, takto získaný rastový hormón (mimoriadne kvalitný, purifikovaný) sa predával na ďalšie spracovanie do zahraničia. SPOFA, vtedajší monopolný výrobca liečiv, plánovala vlastnú výrobu (resp. balenie) doma získaného rastového hormónu, nikdy však k tomu nedošlo.

S uvedením syntetických foriem rastového hormónu na trh sa situácia prudko zmenila – po úvodnom, prechodnom, cca 10 ročnom období (približne od polovice 90. rokov 20. storočia) sa na farmaceutických trhoch objavuje už dostatok rekombinantného rastového hormónu, čo znamená, že jeho dávkovanie sa môže prispôsobiť aktuálnym poznatkom o jeho prirodzenom vylučovaní. Objavujú sa korektné aplikačné schémy, ktoré zohľadňujú individuálne požiadavky pacienta a nie dostupnosť/nedostupnosť rastového hormónu. Na Slovensku sa liečba detí s nedostatočným vzrastom realizuje prostredníctvom špecializovaných pracovísk, ktoré sa nachádzajú v Bratislave, Prievidzi, Žiline, Martine, Ľubochni, Banskej Bystrici a v Košiciach.

Zoznam špeciálizovaných endokrinologických pracovísk, ktoré majú skúsenosti s liečbou nedostatočného vzrastu
MUDr. Ľubica Tichá ... I. Detská klinika/Detská endokrinologická ambulancia, DFNsP Bratislava, Limbova 1, 833 40 Bratislava
Doc. MUDr. Ľudmila Košťálová, CSc. ... II. Detská klinika/Detská endokrinologická ambulancia DFNsP Bratislava, Limbová 1, 833 40 Bratislava
MUDr. Zuzana Pribilincová ... I. Detská klinika/Detská endokrinologická ambulancia, DFNsP Bratislava, Limbova 1, 833 40 Bratislava
MUDr. Vilja Šandriková ... Endokid s.r.o., Bjornsonova II.140/13, 971 01 Prievidza
MUDr. Slavomíra Kyšková ... Ambulancia pre deti a dorast/Pediatrická endokrinológia, Hálkova 3, 010 01 Žilina
Doc. MUDr. Miriam Čiljaková PhD. ... Klinika detí a dorastu/Detská endokrinologická ambulancia, JLF UK a UNM, Kollárova 2, 036 59 Martin
MUDr. Eva Mendelová ... Detská endokrinologická ambulancia NEDÚ, 034 91 Ľubochňa
MUDr. Svetlana Bieliková ... Endokrino s.r.o., Nám. L. Svobodu 1, 974 01 Banská Bystrica
MUDr. Juliana Ferenczová ... I. Klinika detí a dorastu LF UPJŠ/ Endokrinologická ambulancia, Detská fakultná nemocnica, Trieda SNP 1, 040 01Košice
MUDr. Magdaléna Pašková ... Detská endokrinologická ambulancia, FNsP, Trieda SNP 1, 040 01Košice

Aktuálne sa vie, že denné množstvo prirodzene vylúčeného rastového hormónu (tzv. endogénna produkcia) je u detí 0,48mg/meter štvorcový povrchu tela (u dospievajúcich ešte o niečo vyššie)  u dospelých 0,25mg/meter štvorcový tela , čo je priemerne 1-2mg (tzn. 3-6IU). Cieľom substitučnej liečby rastovým hormónom u detí, ktoré majú nedostatočný vzrast je podstatne zvýšiť ich rastovú rýchlosť tak, aby ich cieľová výšky v dospelosti bola v pásme normálu. Individuálna liečebná schéma im umožňuje už po 3-4 rokoch liečby vyrovnať výškový deficit oproti rovesníkom, cieľom liečby je dosiahnuť výrazné pokroky v prírastkoch na výške najneskôr pri nástupe puberty. Ako vyzerá súčasná aplikačná schéma?

  • rastový hormón sa aplikuje každodenne
  • uprednostňuje sa subkutánne podanie (vpich do podkožia), ktoré je jednoducho zvládnuteľné aj pre dieťa; rovnako účinná je aj intramuskulárna aplikácia (vpich do svalu), vyžaduje si to však väčšiu znalosť a vyššiu odbornosť
  • za optimálnu sa považuje aplikácia rastového hormónu večer pred spaním, čím sa aspoň čiastočne napodobňujú nočné nárasty hladín rastového hormónu, ktoré pozitívne ovplyvňujú rast do výšky
  • uprednostňuje sa aplikácie rastového hormónu pomocou aplikačných pier, ktoré majú veľmi tenké ihly (tie sú pri vpichu takmer bezbolestné), navyše výrazne spresňujú podanie aj malých dávok
  • štartovacia dávka rastového hormónu úzko súvisí s hmotnosťou – nepresahuje 0,5IU/kg hmotnosti/na týždeň (tzn. ak má dieťa 40kg, týždenne sa mu podáva 20IU, denne cca 2,8IU) čo je v prepočte na miligramy 0,17mg/kg/týždeň (od roku 1994 všetci výrobcovia rekombinantného rastového hormónu používajú na vyjadrenie účinnosti ich výrobkov miligramy, 1mg = 3IU)
  • v prípade detí sa často využíva aj dávkovanie v prepočte na meter štvrocový povrchu tela - v takomto prípade sa dávky rastového hormónu pohybujú v rozmedzí od 0,7 do 1 mg na meter štvorcový, dávkovanie 1 mg na meter štvorcový sa využíva aj v prípade mladistvých, ktorí síce majú dostatočnú sekréciu rastového hormónu, napriek tomu však ich výška je malá vzhľadom na vek (v tomto dávkovaní sa pokračuje až dotedy, kým sa nedosiahne konečná výška)
  • deti s deficitom rastového hormónu však aj na dávku 0,5IU/kg/týždeň reagujú vysokou rastovou rýchlosťou (zaznamenaný bol aj nárast 20 cm/rok), preto sa táto iniciačná dávka často redukuje iba na polovicu (cieľom je dosiahnuť stav, kedy rastové tempo počas roka neprevýšilo dvojnásobok zvyčajného rastového tempa tzn. aby liečené dieťa ročne nevyrástlo viac ako cca 12 cm)
  • dospievajúcim sa niekedy odporúča dávky rastového hormónu zvýšiť (tento názor však má svojich zástancov, ale aj odporcov) – tie môžu dosiahnuť až 0,7IU/kg/týždeň tzn. 0,23mg/kg/týždeň (tzn. ak má dospievajúci 50 kg, denne sa mu podáva do 5IU rastového hormónu).